به گزارش روابط عمومی دانشکده پیراپزشکی: مهدی حبیبی کولایی دانشجوی دوره دکتری تخصصی رشته انفورماتیک پزشکی این دانشکده از رساله خود دفاع کرد، به این بهانه به گفت‌وگو با وی پرداختیم.

بنده پس از اخذ دیپلم تجربی از دبیرستان 15 خرداد شهرستان ساری، در سال 1375 در مقطع کاردانی مدارک پزشکی وارد دانشگاه علوم پزشکی مازندران شدم. در سال 1384 مقطع کارشناسی مدارک پزشکی را از دانشگاه علوم پزشکی کاشان اخذ کردم. سپس در سال 1389 در مقطع کارشناسی ارشد مدارک پزشکی از دانشگاه علوم پزشکی ایران فارغ‌التحصیل شدم. با توجه به علاقه‌مندی به حیطه‌ی بیومدیکال انفورماتیک تصمیم گرفتم برای مقطع دکترای تخصصی وارد رشته انفورماتیک پزشکی شوم. در بهمن 1391 با کسب رتبه سوم کشوری در آزمون دکترای تخصصی انفورماتیک پزشکی پذیرفته شدم و دانشگاه علوم پزشکی تهران را به‌عنوان مقصد بعدی انتخاب کردم.

بنده از سال 1381 به استخدام رسمی دانشگاه علوم پزشکی گلستان درآمدم و تاکنون در این دانشگاه مشغول خدمت هستم. در حال حاضر عضو هیئت‌علمی نیستم.

عنوان رساله دکترای بنده، مدل‌سازی یکپارچه‌ی مکانیسم عمل فاکتورهای خطرساز سکته‌ی مغزی و پیشگویی مدل-محور اثر تغذیه‌ی مناسب در پیشگیری از آن بود. این مطالعه در حیطه پژوهش‌های کاربردی سازی زیست پزشکی یا Translational biomedical research قرار دارد. این نوع پژوهش‌ها در سال‌های اخیر روند رو به رشدی داشته‌اند، به‌طوری‌که روند انتشارات علمی در PubMed نیز بیانگر این موضوع است.

در این پژوهش، ما با به‌کارگیری روش‌های مدل‌سازی یکپارچه که جزئی از روش‌های مدل‌سازی مکانیستیک بیماری‌ها است، مکانیسم عمل ریسک فاکتورهای سکته‌ی مغزی را مدل‌سازی کردیم. سپس، برای کاربردی سازی پژوهش، مکانیسم عمل مواد مغذی و اجزای غذایی را ازلحاظ قابلیت تداخل در مکانیسم‌های خطرساز شناسایی‌شده در مدل بررسی کردیم.

همان‌طور که می‌دانیم، مکانیسم بیماری‌ها معمولاً به‌صورت روابط علت و معلولی می‌باشند. برای انجام مدل‌سازی ما نیاز به ابزارهای معنایی برای بازیابی اطلاعات و استخراج دانش از متون زیست-پزشکی داشتیم. هستی‌شناسی تخصصی سکته‌ی مغزی یا Stroke Ontology (STO) به همین منظور در این پژوهش ساخته شد.

سکته‌ی مغزی طیف وسیعی از ریسک فاکتورهای بالینی، محیطی و ژنتیکی دارد که مدل‌سازی تمام این عوامل در این مطالعه مقدور نبود. بر همین اساس نیاز به انتخاب یک یا چند ریسک فاکتور برای انجام مدل‌سازی داشتیم. در این پژوهش تصمیم گرفتیم تا با انجام یک مطالعه در یک جامعه‌ی پژوهشی مهم‌ترین ریسک فاکتورهای سکته‌ی مغزی در آن جامعه را شناسایی کرده و بر اساس آن مدل‌سازی را انجام دهیم. دانشگاه علوم پزشکی گلستان به علت دسترس‌پذیر بودن آن برای بنده و مهم‌تر از آن وجود بزرگ‌ترین مطالعه کوهورت خاورمیانه در این منطقه یعنی مطالعه کوهورت گلستان (GCS) برای شناسایی مهم‌ترین عوامل خطرساز سکته‌ی مغزی انتخاب شد. در این جامعه اختلال چربی، دیابت و پرفشاری خون مهم‌ترین ریسک فاکتورها بودند که ما دو ریسک فاکتور اختلال چربی و دیابت را برای مدل‌سازی انتخاب کردیم.

با کمک ابزار متن‌کاوی که با آنتولوژی سکته‌ی مغزی پشتیبانی می‌شد، بازیابی و استخراج اطلاعات علت و معلولی از متون زیست-پزشکی را انجام دادیم و بامطالعه‌ی متن کامل حدود 300 مقاله‌ی مروری، روابط علت و معلولی از متن مقالات استخراج گردید. با کمک نرم‌افزار Cytoscape، مدل رایانه‌ای علت و معلولی از عوامل مختلف بالینی، مولکولی و محیطی دخیل در مکانیسم‌های اختلال چربی و دیابت در سکته‌ی مغزی ایجاد شد. ازآنجایی‌که مدل‌سازی یکپارچه بر پایه شواهد علمی موجود در مقالات است، لذا ممکن است برخی از پروسه‌های زیستی و مسیرهای پیام‌رسان شناسایی‌شده منطبق بر واقعیت نباشند. ازاین‌رو، با استفاده از داده‌های آزمایشگاهی اومیکس (مانند بیان ژن و پروتئین) که داده‌های واقعی و تائید شده هستند، اعتبارسنجی بیولوژیکی مدل را انجام دادیم.

تجزیه‌وتحلیل مدل را از طریق تحلیل غنی‌سازی مجموعه ژن‌ها یا Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) انجام دادیم. تحلیل غنی‌سازی با کمک نرم‌افزار آنلاین GSEA و استفاده از پایگاه MSigDB انجام شد. غنی‌سازی فرایندهای زیستی با استفاده از مجموعه پروسه‌های زیستی آنتولوژی ژن (GO) و غنی‌سازی مسیرهای پیام‌رسان با استفاده از KEGG انجام شد. مهم‌ترین فرایندهای زیستی غنی‌شده پس از انطباق با مدل ما عبارت بودند از فرایندهای مربوط به پاسخ التهابی، تنظیم سطح مایعات بدن و هموستاز، فرایندهای لیپید و لیپوپروتئین و استرس اکسیداتیو. مهم‌ترین مسیرهای پیام‌رسان غنی‌شده نیز عبارت بودند از مسیرهای مکمل و انعقاد خون و مسیرهای PPARs. در این پژوهش نشان داده شد که عواملی مانند NfKB، رادیکال‌های آزاد،‌ LPA، VEGFA، CRP و نیز وضعیت‌هایی مانند مقاومت به انسولین در مسیرهای سیگنالینگ PPARs‌ و آبشار مکمل و انعقاد خون دخیل هستند. مدل‌سازی نشان داد که عوامل مولکولی ازجمله ADIPOQ، انسولین، PPARG، NOS3 و HDL-C نقش اثرگذاری در این مسیرها و در بسیاری از فرایندهای خطرساز مانند مهار تولید نیتریک اکسید، تحریک تولید رادیکال‌های آزاد و اکسیداسیون لیپیدها دارند.

درنهایت، برای بررسی مکانیسم عمل مواد مغذی در این مکانیسم‌های خطرساز، ابتدا بازیابی و استخراج اطلاعات علت و معلولی مربوط به نقش مواد مغذی در سکته‌ی مغزی را با پشتیبانی ابزارهای متن‌کاوی و آنتولوژی FOODON انجام دادیم و با استفاده از این اطلاعات، مدل تغذیه را ایجاد کردیم. سپس مدل تغذیه را با مدل سکته‌ی مغزی ادغام کرده و ژن/پروتئین‌های مشترک بین آن‌ها را استخراج کرده و بر اساس آن، مدل را فیلتر کردیم و بدین ترتیب نقش مواد مغذی را در مکانیسم‌های مربوطه بررسی کردیم. مواد مغذّی مانند رزوراترول، نیاسین، لوتئین، پلی‌فنول، کازئین، ویتامین E، DHA و EPA قابلیت تداخل در مسیرهای سیگنالینگ شناسایی‌شده در مدل را دارا می‌باشند بطوریکه باعث مهار فرایندهای تولید رادیکال‌های آزاد، اکسیداسیون لیپید و لیپوپروتئین و نیز تحریک تولید نیتریک اکسید می‌شوند. برخی مواد مغذّی مانند AGE، کلسترول، اسیدهای چرب ترانس، آهن و مس نیز باعث تحریک مکانیسم‌های خطرساز سکته‌ی مغزی می‌شوند. بسیاری از این مواد مغذّی را می‌توان به لحاظ همگرایی مکانیستی به همراه داروهایی که برای تداخل در این مسیرها تجویز می‌شوند، توصیه کرد. به‌عنوان نمونه می‌توان استفاده از رژیم غذایی سرشار از رزوراترول، لوتئین و یا نیاسین را در کنار استفاده از داروی استاتین توصیه کرد؛ دارویی که برای مهار پاسخ‌های التهابی، کاهش اکسیداسیون لیپیدها و افزایش بیان تولید زیستی نیتریک اکسیدتجویز می‌شود. همچنین، به‌عنوان نمونه استفاده از روغن ماهی با دارا بودن مقدار زیاد EPA و DHA که می‌تواند در مسیرهای انعقادی و پاسخ التهابی مداخله کند و یا استفاده از انگور سرشار از رزوراترول که می‌تواند در کاهش تولید رادیکال‌های آزاد عمل کند را در رژیم غذایی این دسته از بیماران می‌توان توصیه کرد؛ بنابراین توصیه‌ی الگوی غذایی حاوی رژیم غذایی و مواد مغذّی که پتانسیل مداخله در مسیرهای بیماری‌زایی سکته‌ی مغزی رادارند می‌تواند در کنار مداخلات دارویی در کاهش خطر سکته‌ی مغزی برای افراد در معرض خطر و پیشگیری از آن مؤثر واقع شوند.

طبق اطلاعات ما، مطالعه‌ی مشابهی در ایران انجام‌نشده بود.

در خارج از کشور، مطالعاتی روی سایر بیماری‌ها انجام شد. به‌عنوان نمونه، مطالعه‌ای در آلمان روی بیماری‌های آلزایمر و پارکینسون توسط پژوهشگرانی در دانشگاه بن و موسسه فرانهوفر ازجمله استاد راهنمای دوم بنده (آقای دکتر یونسی) انجام شد.

در طرح اولیه‌ی این پژوهش، پیش‌بینی‌شده بود تا به داده‌های مربوط به سکته‌ی مغزی در مطالعه کوهورت گلستان دسترسی داشته باشیم. باوجوداینکه مکاتبات و موافقت‌های اولیه، پس‌ازاین که ما کار را آغاز کردیم به دلیل طراحی مطالعه‌ی جدید در پژوهشکده گوارش و کبد تهران، متأسفانه داده‌ها در اختیار ما قرار نگرفت. به همین دلیل تمرکز ما روی‌داده‌های بیمارستانی قرار گرفت. مشکل خاص دیگری درزمینهٔ گردآوری داده‌ها نداشتیم.

آنچه این پژوهش را از دیگر پژوهش‌های انجام‌شده متمایز می‌کند مجموعه‌ای از دستاوردهاست.

هستی‌شناسی‌های مختلفی برای بازنمایی دانش مرتبط با سکته‌ی مغزی وجود دارند، ازجمله می‌توان به SNOMED CT، هستی‌شناسی بیماری و MeSH اشاره کرد. این هستی‌شناسی ها سطح بالا بوده و به‌خوبی نمی‌توانند با جزئیات بیشتری دانش سکته‌ی مغزی را بازنمایی کنند و در برخی مطالعات به این موضوع اشاره‌شده است که برای بازیابی و استخراج اطلاعات منتشرشده علمی در خصوص یک بیماری نیاز به هستی‌شناسی ویژه آن بیماری است؛ لذا ایجاد یک هستی‌شناسی تخصصی بیماری سکته‌ی مغزی تحت عنوان هستی‌شناسی سکته مغزی (STO) که دربرگیرنده تمام جنبه‌های بالینی، مولکولی و محیطی باشد، یکی از نخستین دستاوردهای این پژوهش بوده است.

در بسیاری از مطالعات مکانیسم‌های سکته‌ی مغزی در سطح مولکولی موردبررسی قرارگرفته است. طبق اطلاعات ما، بررسی مکانیسم‌های عوامل خطرساز سکته‌ی مغزی در سطح بالینی و پیوند آن‌ها به مسیرهای پیام‌رسان مولکولی موردبررسی یکپارچه قرار نگرفته است. در این مطالعه عوامل خطرساز سکته‌ی مغزی را از لایه تأثیرگذار (تنظیم‌کننده)، لایه سیگنال دهنده (عملیاتی) تا لایه تأثیرپذیر (پیامدهای بالینی) به‌طور مکانیستیک موردبررسی قراردادیم.

پراکندگی داده‌های مختلف مرتبط با سکته‌ی مغزی (داده‌های موجود در پایگاه‌های اطلاعات مولکولی، داده‌های ثبت‌شده در پرونده‌های پزشکی و اطلاعات موجود در مقالات منتشرشده علمی)، مانع از به وجود آمدن دیدگاه جامع نسبت به مکانیسم‌های این بیماری می‌شود. پژوهش‌های کاربردی سازی یا Translational research به ما کمک می‌کند تا از طریق یکپارچه‌سازی داده‌های گوناگون، مکانیسم این بیماری را در تمام سطوح فیزیوپاتولوژی موردبررسی قرار دهیم. برای کشف مکانیسم‌های بیماری ضروری است تا دانش توصیفی به‌صورت روابط علّت و معلولی تبدیل شود تا قابل‌خواندن توسط کامپیوتر باشد. در این پژوهش، مدلی از ارتباطات علّت و معلولی از همه عوامل بالینی و مولکولی که از متون زیست-پزشکی استخراج شدند را برای بیماری سکته‌ی مغزی ایجاد کردیم و مکانیسم‌های مرتبط با این بیماری را شناسایی کردیم.

برای بیماری‌های پیچیده‌ای چون سکته‌ی مغزی که روش‌های درمانی موفقیت‌آمیز آن اندک بوده و با مشکلاتی همراه است، مواد مغذّی در رژیم‌های غذایی می‌توانند برای غلبه بر مشکلات دارویی مؤثر باشند بطوریکه می‌توانند در مکانیسم بیماری‌ها تداخل ایجاد کرده و از آن‌ها به‌عنوان توصیه در پیشگیری از بیماری استفاده کرد. در این پژوهش، پس از شناخت مکانیسم‌های بیماری سکته‌ی مغزی، مواد مغذّی و رژیم غذایی که قابلیت مداخله در این مسیرها را داشته باشند شناسایی شدند و نحوه عملکرد آن‌ها برای تداخل در این مکانیسم‌ها در سطح مولکولی موردبررسی قرارگرفته.

حاصل فعالیت‌های پژوهشی بنده در کل دوره‌ی دکترای تخصصی 15 مقاله علمی پژوهشی در ژورنال‌های معتبر داخلی و خارجی و 6 مقاله به‌صورت ارائه در کنفرانس‌های ملی و بین‌المللی بود که با کمک اساتید محترم و همکاری دوستانم تهیه شدند. از این تعداد 5 مقاله از رساله‌ی دکترا استخراج گردید. از نتایج این رساله، مقاله‌ی دیگری نیز در حال تهیه است.

لازم است فرصت را غنیمت شمرده و از تمام کسانی که در این مسیر بنده را یاری رساندند تشکر و قدردانی کنم. مخصوصاً از اساتید فرزانه و دلسوز خانم دکتر لیلا شاهمرادی و آقای دکتر عرفان یونسی که در راهنمایی و هدایت این رساله از هیچ کمکی دریغ نکردند. از اساتید صبور و مهربانم خانم دکتر شراره رستم نیاکان و آقای دکتر حسین قنادان که با صبر و حوصله زحمت مشاوره‌ی این رساله را بر عهده داشتند نیز کمال تشکر رادارم. همچنین از اساتید دانشمند و فرزانه آقای دکتر مسعود مهرپور و خانم دکتر مریم احمدی از دانشگاه علوم پزشکی ایران به خاطر تقبل زحمت داوری رساله تشکر می‌کنم. از اساتید فاضل و اندیشمند آقای دکتر رضا صفدری و خانم دکتر مرجان قاضی سعیدی که علاوه بر زحمت داوری رساله، همواره با دلسوزی و مهربانی بنده را مورد لطف و محبت خودشان قراردادند نیز تشکر می‌کنم. از سایر اساتید و دوستان عزیز که در طول تحصیل از وجودشان بهره بردم؛ و مخصوصاً از خانواده عزیزم، پدر، مادر و همسر و فرزندانم که حقیقتاً سختی زیادی را متحمل شدند کمال تشکر و قدردانی رادارم و برای همه آرزوی سلامتی و تندرستی دارم.

توضیح اینکه دکتر لیلا شاهمرادی و دکتر عرفان یونسی اساتید راهنما و دکتر شراره رستم نیاکان و دکتر حسین قنادان اساتید مشاور این پژوهش بودند. دکتر مسعود مهرپور، دکتر مریم احمدی، دکتر رضا صفدری و دکتر مرجان قاضی سعیدی داوری آن را بر عهده داشتند.